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地塞米松抑制t(8;21)急性髓系白血病细胞增殖的研究

陈晓平  
【摘要】:目的:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一类造血系统异质性恶性肿瘤,其特征是异常克隆的髓系原始细胞在骨髓、外周血和/或髓外组织中增殖浸润。染色体核型异常约见于55%的成人AML患者,其中编码产生AML1-ETO融合蛋白的t(8;21)易位最常见,约占成人AML的12%。既往报道,地塞米松可诱导t(8;21)AML细胞凋亡,本研究将进一步探讨地塞米松对t(8;21)AML细胞增殖抑制作用的机制。方法:本研究应用CCK-8、流式细胞术检测地塞米松对AML1-ETO阳性及阴性细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响,通过定量RT-PCR和蛋白免疫印迹观察地塞米松对AML1-ETO融合基因mRNA、蛋白表达水平及对C-KIT蛋白、细胞周期相关蛋白cyclin D1、凋亡蛋白酶caspase表达的影响。对比观察了AML1-ETO阳性:及阴性细胞系在糖皮质激素受体编码基因NR3C1 mRNA表达水平上的差异,并以AML1-ETO阴性的U937细胞及转染了AML1-ETO融合基因的U937-AE细胞、AML1-ETO阳性的SKNO-1细胞及经SiRNA技术沉默AML1-ETO融合基因的Si-AE-SKNO-1细胞为研究对象,观察AML1-ETO融合蛋白对糖皮质激素受体蛋白及其编码基因NR3C1 mRNA表达的影响。此外,通过生物信息学方法对基因表达数据库GEO中的GSE1159、GSE28317及GSE18700基因芯片数据进行分析,探索AML患者白血病细胞标本AML1-ETO融合基因与糖皮质激素受体编码基因NR3C1间的关系.最后,利用Balb/C裸鼠进行体内实验,验证地塞米松对裸鼠AML1-ETO阳性细胞皮下荷瘤的体内作用.结果:地塞米松特异性抑制AML1-ETO阳性细胞增殖,促进其凋亡,并阻滞AML1-ETO阳性细胞于G1期,抑制AML1-ETO融合基因mRNA及蛋白表达、降低C-KIT蛋白水平.AML1-ETO阳性细胞系糖皮质激素受体蛋白及其编码基因NR3C1的mRNA表达水平显著高于AML1-ETO阴性细胞系.AML1-ETO融合蛋白可促进糖皮质激素受体蛋白及其编码基因NR3C1 mRNA的表达.基因芯片数据分析显示,t(8;21)AML患者白血病细胞NR3C1 mRNA表达水平显著高于其它类型AML,且t(8;21) AML患者白血病细胞NR3C1基因启动子区甲基化水平显著低于正常核型AML-M2患者,转染AML1-ETO融合基因后人脐带血CD34+造血干/祖细胞NR3C1 mRNA表达水平显著上调。Balb/C裸鼠体内实验表明地塞米松可抑制AML1-ETO阳性细胞在裸鼠体内成瘤。结论:AML1-ETO融合蛋白促进糖皮质激素受体表达,因此地塞米松可通过活化糖皮质激素受体而特异性抑制AML1-ETO阳性细胞增殖、促进凋亡并阻滞其细胞周期。明确AML1-ETO融合蛋白与糖皮质激素受体间的相互作用关系或将有利于发现治疗t(8;21)急性髓系白血病的新靶点。


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