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吲哚胺2,3-双加氧酶在胰腺癌中的表达及其相关联合免疫治疗的效果研究

张涛  
【摘要】:研究背景及目的:胰腺癌恶性程度高,诊断困难,在目前中国恶性肿瘤致死率中排名第九,临床表现为快速的发展和转移。外科手术依然是胰腺癌的治疗标准,但多数患者在发现时已经因为远处转移和局部晚期肿瘤而成为手术禁忌。胰腺癌患者的五年生存率不足5%,即使经过根治性手术切除以后的患者,其五年生存率仍不足20%。肿瘤微环境中的免疫抑制是肿瘤生长,转移的关键因素,甚至可以诱导肿瘤的免疫逃逸。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是色氨酸经犬尿氨酸途径代谢的限速酶,具有免疫抑制效应,在多种肿瘤中表达并与预后相关。其在胰腺癌中的表达和作用目前仍没有报道。为研究IDO在胰腺癌中的预后意义以及可能的免疫治疗潜能,我们利用临床研究和基础实验相结合的方法分析IDO在胰腺癌发生发展中的作用和IDO相关免疫治疗的效果。方法:(1)采用Western Blot法和免疫组织化学法检测胰腺癌组织中的IDO表达量,并进一步分析IDO及临床数据与胰腺癌患者术后生存率的关系。(2)采用Real time PCR法和Western Blot法检测胰腺癌细胞系的IDO表达量和IFN-γ的调控作用,并分析体外条件下IDO抑制剂和AHR抑制剂的对胰腺癌细胞系的细胞毒性作用,为进一步体内动物实验奠定基础。(3)使用免疫健全小鼠构建皮下种植瘤模型,使用IDO抑制剂1-MT并联合免疫佐剂R848联合应用,观察其对胰腺癌的治疗效果,并使用流式细胞术分析肿瘤中免疫细胞数量。(4)使用抗体删除动物体内CD8+T细胞,并使用AHR抑制剂阻断AHR信号通路功能,观察各组肿瘤生长情况,评价其效果。分析1-MT联合R848治疗过程中肿瘤引流淋巴结中DC细胞的变化情况。结果:(1) IDO在胰腺癌中有表达,与肿瘤分化程度(P=0.017),TNM分期(P=0.03)和淋巴结转移情况(P=0.04)相关,而与年龄(P=0.87),性别(P=0.89),肿瘤大小(P=0.95),肿瘤位置(P=0.08)无关。并且胰腺癌组织中IDO的表达量(HR = 2.38 P =0.02)及淋巴结转移情况(HR = 2.86 P = 0.01)与胰腺癌患者预后相关,可以作为评价胰腺癌预后的独立指标。(2) IDO在胰腺癌细胞系中的表达,并且IFN-γ能够明显上调IDO的表达量;同时进行了 1-MT、CH223191、R848的体外细胞毒性实验,三种药物在体外条件下对细胞增殖无明显影响,可以用于胰腺癌动物模型免疫治疗相关实验。(3)建立胰腺癌皮下种植瘤模型,观察1-MT联合R848治疗胰腺癌效果,结果显示1-MT联合R848治疗组有较好的抑制肿瘤生长的效果,而单独使用同样剂量的1-MT和R848并不能很好的控制肿瘤的生长,进一步分析肿瘤中的免疫细胞,1-MT联合R848治疗组与对照组和R848组相比较,肿瘤中CD8+T细胞数目明显升高。(4) 1-MT和R848联合治疗组cDC细胞数目明显升高;CD8+T细胞删除组和CH223191+R848组,并不能抑制肿瘤生长。结论:胰腺癌组织中IDO的表达量与胰腺癌患者预后相关,并且IDO可以作为评价胰腺癌预后的独立指标;IDO在胰腺癌中的表达量受IFN- γ调控;1-MT和R848联合治疗抑制胰腺癌的效应是通过cDC提呈肿瘤抗原,活化T细胞,增加肿瘤中浸润CD8+T细胞来实现的,抑制IDO下游的AHR通路,并不能抑制肿瘤生长。


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