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利用定量蛋白质组学解析肾透明细胞癌和嫌色细胞癌发病机制异同

罗光达  
【摘要】:背景:肾癌是最常见成人肾脏肿瘤。早期肾癌经治疗后5年存活率可高达89%,但由于早起肾癌缺乏特异性症状、体征及实验室检查指标,30%以上肾癌确诊时已达晚期阶段,5年存活率不足5%。肾透明细胞癌占肾癌组织类型的85%以上,起源于肾集合小管上皮细胞,中度恶性潜能肿瘤。肾嫌色肾细胞癌来源于肾集合小管癌细胞,低度恶性潜能,预后好,具有独特超微结构和遗传特性的实体肾细胞癌,发病率仅次于透明细胞癌和乳头状腺癌,约占3.2-5%。在临床上,由于肾透明细胞癌与嫌色细胞癌起源相同,两种亚型影像学表现缺乏特异性,术前诊断具有一定困难,需术后病理确诊。而定量蛋白质组学技术同基因芯片技术相比具有高通量、高灵敏度和高精度等优势,区分不同类型肾癌具有一定的优势。并且在已研究得到肾癌分子靶向药物如索拉非尼、舒尼替尼、西罗莫司、依维莫司等肾癌临床治疗已初具效果,因此使用蛋白质组学寻找可用于肾癌早期诊断和治疗的肿瘤标记物具有一定的实际意义。方法:用TMT定量蛋白质组学技术分析5例早期肾透明细胞癌和5例嫌色细胞癌患者癌和癌旁组织,通过Gene Ontology (GO)和KEGG pathway数据库对鉴定得到差异蛋白质进行生物信息学分析和通路分析。结合差异蛋白质、文献查阅以及蛋白质-蛋白质交互网络分析,选定肾透明细胞癌与嫌色细胞癌糖代谢过程差异表达蛋白质。利用Western blot技术对选定差异蛋白质进行验证。统计学方面,应用SPSS18.0软件统计分析,符合正态分布计量资料采用两独立样本T检验,不符合正态分布计量资料比较使用非参数检验。结果:TMT联合LC-MS/MS定量组蛋白质组学方法共鉴定得到400个差异表达蛋白质(上调101个,下调299个)。使用GO数据库分析肾透明细胞癌和嫌色细胞癌差异蛋白质发现,差异蛋白质主要定位于细胞器、细胞膜、线粒体等处,与催化、细胞呼吸、能量转化等功能相关。参与信号传导通路、代谢、抗氧化等生理和病理生理过程。使用KEGG pathway数据库分析发现,差异表达蛋白质主要参与氧化磷酸化、氧化还原反应、糖酵解、细胞呼吸作用等过程。使用String数据库分析两类肿瘤的差异表达蛋白质网络并进行功能预测,发现PYGL、PYGB是关键差异表达蛋白质。并对其进行相关验证。Wetern blot结果显示PYGL蛋白质在肾透明细胞癌糖代谢过程中表达上调,在嫌色性肾细胞癌糖代谢过程中表达下调。而PYGB蛋白在肾透明细胞癌表达不变,在嫌色细胞癌表达上调。差异具有统计学意义(P0.05)。结论:实验选用蛋白质组学TMT联合LC-MS/MS技术筛选肾透明细胞癌和嫌色细胞癌,得到差异表达蛋白质谱,发现400个差异蛋白质。通过数据库分析和预测,重点筛选2个PYGL、PYGB两个关键性差异蛋白质,并对其进行相关验证。发现PYGL蛋白在肾透明细胞癌发生发展葡萄糖过程中表达上调,在嫌色性肾细胞癌过程中表达下调。而PYGB蛋白在肾透明细胞癌表达不变,在嫌色细胞癌表达上调。PYGL蛋白可能是潜在的区分肾透明细胞癌和嫌色细胞癌的肿瘤标志物,但都还需进一步扩大样本量研究证实。


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