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肠道菌群—筛查肺癌患者免疫相关性腹泻的新标志物

刘甜  
【摘要】:[背景与目的]程序性细胞死亡分子1(programmed cell death protein 1 PD-1)单抗对于肺癌的治疗取得了较好的疗效,PD-1单抗通过阻断PD-1受体增强机体的细胞免疫。然而在增强机体免疫反应发挥抗肿瘤效应的同时,PD-1单抗会引起免疫相关性不良反应(immune-related adverse events irAEs),其中最常见的是免疫相关性腹泻。多项研究表明肠道菌群对于胃肠道功能的调节发挥着重要作用,然而PD-1单抗与免疫相关性腹泻的关系尚不可知。在本项研究中,我们旨在探索肠道菌群与免疫相关性腹泻的发生是否有关,以期能够找到预测免疫相关性腹泻的生物标志物。[方法]收集2017年1月至2017年6月期间于解放军总医院经组织学或细胞学确诊为肺癌并使用PD-1单抗(Nivolumab/Pembrolizumab)治疗的患者26例。所有患者均接受PD-1单抗(Nivolumab/Pembrolizumab)静脉输液治疗,用药方案:Nivolumab 3mg/Kg 1/2 周;Pembrolizumab 2mg/kg 1/3 周。在第一次用药前收集所有患者的粪便标本,根据患者用药后是否发生腹泻将所有患者分成腹泻组(Progressed to diarrhea PtD)及未发生腹泻组(Diarrhea-free D-F)。根据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE)4.0版评估免疫相关性腹泻的分级,采用16SrRNA测序方法分析粪便标本肠道菌群的构成。免疫相关性腹泻的发生及肠道菌群分析均为回顾性分析,采用R语言3.1.1软件进行统计学分析,尸0.05为差异有统计学意义。[结果]26例患者中,有8例患者在用药后的第1周到第10周期间出现了不同程度的腹泻。腹泻组和未发生腹泻组的临床特征无显著的统计学差异(P0.05)。基于Alpha多样性分析,两组的肠道菌群丰度及多样性均无显著的统计学差异(P0.05)。采用加权主坐标分析(Principal coordinate analysis Pcoa)评估菌群的 Beta多样性,两组的菌群构成有显著的统计学差异(ANOSIM,weighted:R=0.573,P=0.001)。此外,在门水平,未发生腹泻组的拟杆菌门(Bacteroidetes)丰度明显优于腹泻组(尸0.05),其厚壁菌门(Firmicutes)丰度劣于腹泻组(尸0.05);在属水平,拟杆菌门的拟杆菌属(Bacteroides)及Parabacteroides和厚壁菌门的考拉菌属(Phascolarctobacterium)D-F组明显优于PtD组(P0.05);然而变形菌门(Proteobacteria)的韦永氏球菌属(Veillonella)的丰度PtD组明显劣于D-F组(P0.05)。[结论]肠道菌群的差异与免疫相关性腹泻的发生有关。利用肠道菌群这些生物标志物,可以帮助我们早期诊断免疫相关性腹泻,同时也为免疫相关性腹泻的治疗提供了新的思路。


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