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锌指蛋白774在肝细胞肝癌中的生物学功能及分子机制的研究

管成剑  
【摘要】:肝细胞肝癌是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤,位居世界肿瘤相关死因的第三位。在过去的相关研究中,其发病机制及机理尚未被明确阐述。锌指蛋白在真核生物中是最大的转录因子家族。因其结构和组成的差异,可以在多种生物学过程中发挥不同的功能,例如在细胞的分化、发育、代谢及自噬中发挥作用。锌指蛋白774(Zinc finger protein 774,ZNF774)是一个新型的锌指蛋白,它属于C2H2型锌指蛋白家族成员之一。有文章报道其在器官分化过程中发挥一定作用。在我们的前期研究中还发现它可以抑制肝癌细胞系的增殖与侵袭。随后通过进一步研究锌指蛋白774的分子特征表明其是一个转录抑制因子。同时通过蛋白亲和纯化及质谱实验分析,发现其可以招募Mi-2/NuRD 复合体共同形成转录抑制性复合体。进一步对ZNF774-NuRD复合体的靶基因进行全基因组分析,我们识别了包括NOTCH2在内的与肝细胞肝癌细胞增殖与转移密切相关的一系列靶基因。随后我们利用荧光素酶报告等实验、mRNA水平和蛋白水平的检测,证明了 ZNF774通过靶向识别位于NOTCH2基因的5'端区域的保守序列GTAGAGAC,来抑制NOTCCH2的转录。利用过表达和敲低后的MTS增殖实验,单细胞克隆形成实验,转移小室实验以及小鼠活体荧光成像实验,我们证实了 ZNF774-NuRD复合体在体外能够抑制肝癌细胞的增殖和侵袭潜能,并且在体内能够抑制肝细胞肝癌的原位生长和转移。更重要的是,通过收集临床标本进行免疫组化分析、全蛋白及mRNA表达定量分析及与生存相关性的分析,我们证实,ZNF774的表达水平与NOTCH2的表达成负相关关系,并且ZNF774低表达与肝细胞肝癌的较高恶性度及患者较差的预后有关。综上所述,我们的研究揭示了 ZNF774作为一个抑制性的转录因子,能够抑制NOTCH2的转录,为肝细胞肝癌发病机制的理解提供了更加深入的认识,并且ZNF774-NuRD-NOTCH2轴为肝细胞肝癌的靶向治疗提供了新的视角。


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