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补脾和胃方减轻5-Fu化疗大鼠肠道微生态损害及对Th17/Treg信号通路的调节机制

孙志高  
【摘要】:目的:观察补脾和胃方对5-Fu模拟化疗大鼠肠道微生态防护作用并探索其基于Th17/Treg-TLR-4/NF-κB信号通路的调节机制。方法:将35只SD大鼠随机分为4组:空白对照组、单纯化疗组、补脾和胃方防护组、整肠生防护组,其中空白对照组8只,其余每组9只大鼠。空白对照组大鼠腹腔注射等体积生理盐水;单纯化疗组、补脾和胃方防护组、整肠生防护组大鼠均按照30mg/Kg腹腔注射5-Fu注射液,每日1次,连续5天(d1-d5)。空白对照组、单纯化疗组大鼠d1-d5予2ml生理盐水灌胃,每日1次;补脾和胃方防护组大鼠于d1-d5按10.5g/kg予补脾和胃方煎液灌胃,每日1次;整肠生防护组大鼠于d1-d5按0.2g/kg予整肠生生理盐水溶液灌胃,每日1次。模拟化疗前(d0)、d3、模拟化疗后(d6)每日上午观察大鼠排便情况并测量大鼠体质量。于d6留取大鼠粪便0.5g,之后采用颈椎脱臼法处死,随后对大鼠进行剖腹,留取小肠组织。将留取的标本置于-80℃冰箱保存,并进行如下指标检测:①肠道菌群检测:取大鼠粪便,采用16S rDNA高通量测序法检测粪便菌群变化;②病理学观察:取大鼠小肠组织,采用HE染色法观察肠黏膜病理形态学变化;③Th17/Treg细胞含量:取大鼠小肠组织,采用Western blot法检测RORγt、Foxp3蛋白表达量变化;采用 qPCR 法检测 RORγtmRNA、Foxp3 mRNA 及 IL-17mRNA、IL-21 mRNA、IL-10 mRNA表达量变化;④TLR-4/NF-κB检测:取大鼠小肠组织,分别采用Westem blot及qPCR法检测TLR-4、NF-κB蛋白及mRNA表达量变化;⑤炎症因子测定:取大鼠小肠组织,采用Elisa法测定TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β含量变化。结果:1、与空白对照组相比,单纯化疗组大鼠d3及d6体质量显著下降(P0.01),腹泻评分明显升高(P0.01,P0.05);HE染色显示,单纯化疗组大鼠肠绒毛膜明显缩短,水肿、渗出显著增加;粪便菌群测序显示,单纯化疗组大鼠门水平Bacteroidetes例明显下降、Proteobacteria比例显著增加,种属水平Escherichia-Shigella、Rumi-nococcaceae NK4A214 及 Ruminococcaceae-UCG-005 比例明显升高,Prevotellaceae-Alloprevotella比例显著减少,差异均具有统计学意义(P0.05)。2、与单纯化疗组相比,补脾和胃方防护组及整肠生防护组大鼠d3及d6体质量均显著提升(P0.01),腹泻评分均明显降低(P0.01),且与整肠生防护组相比,补脾和胃方防护组大鼠d6腹泻评分与单纯化疗组间的差异更加明显;HE染色显示,与单纯化疗组及整肠生防护组相比,补脾和胃方防护组大鼠肠绒毛膜高度明显增加,水肿、渗出显著减轻;粪便菌群测序显示,与单纯化疗组相比,补脾和胃方防护组大鼠粪便菌群发生明显改变,门水平及种属水平分别以Proteobacteria及Escherichia-Shigella比例显著降低为主要特征,差异具有统计学意义(P0.05),且与整肠生防护组相比,补脾和胃方防护组大鼠Proteobacteria及Escherichia-Shigella比例与单纯化疗组间的差异更加明显。3、与空白对照组相比,单纯化疗组大鼠小肠组织RORγt、Foxp3蛋白表达量及RORγt、Foxp3、IL-17、IL-21、IL-10 mRNA 表达量均显著升高(P0.01);与单纯化疗组相比,补脾和胃方防护组大鼠小肠组织RORγt、Foxp3蛋白表达量及RORγt、Foxp3、IL-17、IL-21、IL-10 mRNA表达量均呈现显著下降趋势(P0.05);与整肠生防护组相比,补脾和胃方防护组大鼠小肠组织IL-17、IL-10及RORγt mRNA表达量显著降低(P0.05)。4、与空白对照组相比,单纯化疗组大鼠小肠组织TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β等炎症因子含量均显著升高(P0.01);与单纯化疗组相比,补脾和胃方防护组及整肠生防护组大鼠小肠组织TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β等炎症因子含量均呈现显著下降趋势(P0.05),且与整肠生防护组相比,补脾和胃方防护组大鼠TNF-α及IL-6含量与单纯化疗组间的差异更加明显。(P0.05)。5、与空白对照组相比,单纯化疗组大鼠小肠组织TLR-4、NF-κB蛋白表达量及mRNA表达量均明显增加(P0.01);与单纯化疗组相比,补脾和胃方防护组大鼠小肠组织TLR-4、NF-κB蛋白表达量及mRNA表达量均显著下降(P0.01,P0.05);与整肠生防护组相比,补脾和胃方防护组大鼠小肠组织TLR-4、NF-κB蛋白表达量显著降低(P0.01,P0.05)。结论:1、本次实验采用多次、小剂量腹腔注射5-Fu注射液可造成模拟化疗大鼠呈现肠道益生菌比例下降、致病菌比例升高,及肠黏膜炎性改变等肠道微生态失调的病理状态。2、补脾和胃方对5-Fu模拟化疗大鼠肠道微生态具有显著的防护作用,表现在提升化疗大鼠肠道益生菌比例、降低致病菌比例、减轻肠黏膜炎性病变等方面。3、补脾和胃方对5-Fu模拟化疗大鼠肠道微生态防护机制与其调节肠道Th17/Treg-TLR-4/NF-κB信号通路,抑制下游炎症因子含量有关。


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