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ceRNA网络与内耳毛细胞突触调节的相关性研究

陈小玲  
【摘要】:研究背景感音神经性聋(Sensorineural hearing loss,SNHL)占耳聋很大部分,主要是因感觉毛细胞丢失或传入神经到听觉皮层传导通路受损引起的听力阈值的升高。内耳突触数量改变或功能障碍导致毛细胞与螺旋神经节细胞之间的信号传递异常,是引起感音神经性聋重要原因之一。基因突变和环境因素,都可造成毛细胞的不可逆损伤或导致内毛细胞突触的退化,导致听力丧失。“耳蜗突触病”(cochlear synaptopathy,CS)指毛细胞数量保持不变的情况下,内耳毛细胞与听神经纤维之间的传递递质的突触减少,可能是感音神性聋尤其是老年性聋重要的发病机制之一。课题组既往研究发现Dynamin1蛋白是维持突触囊泡内吞的关键蛋白,并受到miR-30b和miR-140的调控;同时Dynamin1及miR-30b和miR-140在不同年龄段内耳差异表达。即Dynamin1在老年鼠表达下降,miR-30b和miR-140在老年鼠表达上调。但Dynamin蛋白更深入的调控机制及其他参与突触调控的基因尚不清楚。竞争性内源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)指lncRNA可通过吸附某些miRNA,从而实现对其靶基因调控。这种被称作“海绵效应”(miRNA sponge)的方式已经被证明影响很多疾病的发生发展。因此1.揭示全转录组随着年龄增加的变化关系,构建LncRNA,miR-30b/miR-140,Dnm1潜在的ceRNA网络;2.通过分析差异表达基因,识别随着年龄的变化除Dnm1外的其他突触调控基因,对突触损伤的发病机制的研究有重要意义。实验方法1.我们对4周(成年组)和40周(老年组)C57BL/6J小鼠内耳基底膜进行全转录组测序,寻找差异表达lncRNA、mRNA、miRNA。采用miRanda和targetscan识别构建lncRNA-miRNA-mRNA竞争性内源RNA(ceRNA)网络。2.对在不同年龄段差异表达的基因(FC1.5,P0.05)进行分析,采用基因本体(GO)数据库和KEGG数据库进行通路富集分析探索差异表达基因的主要功能,从中筛选突触调控差异基因。3.利用实时荧光定量PCR及免疫荧光染色验证突触调控基因的差异。实验结果1.共筛选出3267个差异基因,其中下调1521个,上调1746个。差异lncRNA共计1205个,其中上调537个,下调668个。识别到差异miRNA共303个,其中上调134个,下调169个。与Dnm1,miR-30b及mi R-140有ceRNA调控关系且阈值0.9的RNA为:Gm10684,2900079G21Rik,1700036A12Rik,B830012L14Rik,Gm11815,Gm19967。2.通过对差异基因的功能富集显示,下调基因主要参与电压门控离子通道活性调控和突触调控,上调基因主要参与免疫调控。共筛选出突触调控基因64个,其中6个钾通道基因Kcnq2,Kcnk3,Kcnmb4,Kcnk9,Kcnh5,Kcnc2富集度最高。3.qRT-PCR验证了6个调控突触钾通道基因在不同年龄组内耳的差异表达;免疫荧光显示KCNQ2、KCNMB4在老年鼠内耳表达明显下降。结论1.本研究提供了老年鼠内耳基底膜转录组表达基础数据,识别了差异表达的mRNA,miRNA,lncRNA,并整合他们潜在的ceRNA网络。识别出与Dnm1,miR-30b及miR-140有ceRNA调控关系且阈值0.9的RNA:Gm10684,2900079G21Rik,1700036A12Rik,B830012L14Rik,Gm11815,Gm19967。为将来更深入研究Dynamin1的调控机制奠定基础。2.筛选出突触调控基因,其中钾通道基因Kcnq2,Kcnk3,Kcnmb4,Kcnk9,Kcnh5,Kcnc2表达明显下降,提示其在老年性聋突触功能改变可能发挥重要作用,助于我们更好的了解老年性聋突触损伤的发生机制,为将来预防和治疗老年性聋提供新思路。


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