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膜联蛋白A2通过PI3K/AKT信号通路调节视网膜新生血管形成的作用研究

李辰跃  
【摘要】:研究目的探讨AnxA2在RNV形成过程中所发挥的作用及机制,为治疗RNV相关疾病探索潜在的重要作用点。研究方法通过使用干扰AnxA2质粒和过表达AnxA2质粒包装为慢病毒并使其感染HRECs,将HRECs分为shNC组,shA2组,lenti-EGFP组以及lentiA2组,而后在shA2组中加入1μl AKT激活剂SC79溶液,lentiA2组中加入1μl LY294002溶液,分别构建SC79处理组和LY294002处理组。首先测定HRECs中的AnxA2的表达水平可否被有效干扰或过表达,并进一步检测各组HRECs中PI3K/AKT信号通路中主要蛋白磷酸化程度的变化,探索HRECs中AnxA2与PI3K/AKT信号通路的关系。利用体外实验来验证AnxA2通过调控PI3K/AKT信号通路对HRECs形成新生血管功能的影响。将96只健康C57BL/6J幼鼠分成对照组、OIR组和LY294002处理组,每组各32只。构建经典的OIR小鼠模型,OIR组于小鼠出生第7至11天,每天腹腔注射0.05ml PBS溶液。LY294002处理组于小鼠出生第7至11天,每天腹腔注射0.05ml PI3K抑制剂LY294002溶液,对照组无处理,利用凝集素GS-IB4荧光染色技术观察小鼠RNV情况;通过测定视网膜中AnxA2的表达水平,我们可以探索AnxA2在RNV发展过程中发挥的功能。研究结果同shNC组相比,shA2组中AnxA2的表达水平均降低,HRECs细胞处于的复制期数量、迁移量和细胞管状结构数量也明显减少(P=0.006;P=0.001;P=0.001),HRECs中PI3K/AKT信号通路的活性明显减弱,而干扰AnxA2后再加入AKT激活剂SC79,则PI3K/AKT信号通路的活性明显增强,HRECs细胞处于复制期的数量、迁移数量和管状结构数量明显回升(P=0.014;P=0.02;P0.001)。同lenti-EGFP组相比,lentiA2组中AnxA2的表达水平均增高,HRECs细胞处于复制期的数量、迁移数量和管状结构的数量得到了均明显增加(P0.001;P0.001;P0.001),PI3K/AKT信号通路中的活性也明显增强。但在lentiA2组中加入PI3K抑制剂后,HRECs中PI3K/AKT信号通路中的活性明显降低,HRECs细胞处于复制期的数量、迁移量和管状结构数量也明显回落(P=0.002;P=0.002;P=0.006)。实验构建的OIR小鼠模型视网膜新生血管迂曲扩张,血管分支走形杂乱,可见大面积无灌注区,造模成功率达87.5%,而LY294002处理组与OIR组相比,视网膜新生血管丛明显减少,异常分支严重程度明显降低,非灌注区面积明显减小。同时我们发现OIR组与LY294002处理组中AnxA2的表达水平明显提高(P0.001)。研究结论膜联蛋白A2可能是通过激活HRECs细胞中PI3K/AKT信号通路活性来促进HRECs细胞的各项关键能力从而发挥作用,最终导致视网膜新生血管形成。


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