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重要新发传染病(SFTS和COVID-19等)的流行病学、临床以及病毒基因进化特征

刘吉洛  
【摘要】:研究目的:随着全球气候变化、生态环境改变和人类活动增加,自然界循环的病原体更频繁地向人类生活环境溢出,形成自然疫源性疾病。自然疫源性疾病是新发传染病的主要来源,对人类生存发展产生重大威胁。本研究旨在通过分析重点新发传染病发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)和新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)的相关流行病学、临床和病原体进化特征从而探明新发传染病的流行特点和特异性防治要点。同时希望通过高通量测序等手段探索威胁东南沿海地区居民健康的病原体,对自然疫源性疾病进行实时监测和提供预警技术方法。研究方法:1.第一部分通过广义相加模型评估气象因素对SFTS流行的影响,以地理遥感分析方法探索地理环境与SFTS的关系。在SFTS流行区域进行野外动物样本收集以寻找潜在宿主。收集患者临床症状和实验室检查指标数据,使用独立样本t检验、Cox比例风险模型和广义估计方程等统计方法总结SFTS患者临床特征。实时定量PCR法对患者进行血清核酸诊断并确定病毒载量,患者特异性抗体Ig M通过ELISA法测得。收集SFTS患者急性期血清标本,通过感染工具细胞并培养、分离和鉴定得到SFTS病毒株。随后以公共数据库参考序列为模板,设计正反引物,完成病毒的全基因组测序。通过系统发育分析方法,结合测序结果和已发布的SFTS病毒参考序列信息,分析其基因进化规律。2.第二部分纳入研究的病例为中国人民解放军总医院第五医学中心收治的北京COVID-19确诊患者。收集、整理了患者发病时间、暴露史和实验室诊断等资料。通过Cox回归分析筛选影响疾病预后的因素。为探索新型冠状病毒(SARS-Co V-2)潜在的自然来源,收集公共数据库已经上传的冠状病毒序列进行重组分析。单倍型网络分析用于分析SARS-Co V-2的基因进化特征。通过计算病毒刺突蛋白和受体结合能力的改变评估病毒基因变异产生的影响。3.第三部分鼠类、蝙蝠、鸟类生物样本于东南沿海地区岛屿捕获,并收集血液、器官组织、咽拭子和肛拭子等。对相应样本肺组织核酸进行抽提、质检和二代高通量测序,并以拼接、比对等生物信息学手段筛查病毒序列信息,从而确定样本体内的病原体。结果:1.第一部分纳入宁波和舟山SFTS患者136例,河南地区患者1574例。总体上,死亡组患者年龄高于非死亡组(P0.001),而性别和发病到入院时间无明显差异。浙江地区SFTS患者发病多集中在夏季(7-9月),在岱山等岛屿上生活的患者来源病毒基因型主要为E型(P=0.002),降水量、日照时长和大气温度与SFTS发病时间有统计学关联(P0.05)。浙江SFTS非死亡组患者多出现肌肉酸痛和乏力症状(P0.05),河南地区死亡患者多出现呼吸系统、神经系统和出血症状(P0.05)。浙江地区患者入院时血尿素氮(BUN)升高是预后不良的独立危险因素(P=0.006),风险比为1.073(95%置信区间,1.021-1.128);而早期出现乏力症状为保护性因素(P=0.010),风险比为0.190(95%置信区间,0.053-0.675)。两地患者实验室检查项目入院时总体上乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)、BUN和血肌酐(CREA)在死亡患者组显著高于非死亡患者组(P≤0.001)。浙江地区患者除白细胞(WBC)指标外,其余实验室检查项目和病毒载量动态变化趋势在死亡组和非死亡组患者间有显著差异(PGEE0.05)。河南地区病例除WBC和肌酸激酶(CK)外,其余实验室检查项目动态变化趋势在死亡组和非死亡组患者间有显著差异(PGEE0.05)。两地实验室检查指标动态趋势不同的项目为非死亡患者的谷丙转氨酶(ALT)以及死亡患者的CREA(PGEE0.05)。累计收集舟山地区90只鼠类样本,SFTS病毒核酸检查均为阴性。分离174条患者来源毒株并完成全基因组测序,河南地区均为A型(117/117例),舟山(52/57例)和宁波(14/25例)地区多为E型,舟山和宁波分别发现9例和1例病毒重组。进化分析表明,病毒起源于河南并于1990-2005年由江苏输送至浙江和韩国,2005-2012年传播至日本并由韩国反向输入浙江。2.第二部分研究共计纳入55名COVID-19患者。患者平均潜伏期为8.42天,无症状携带者可能传播SARS-Co V-2,疾病的病程约为2周。与无肺炎表现的患者相比,有肺炎表现的患者年龄多15岁(P0.001),有更高的比例患有高血压(有肺炎表现组为32.4%,无肺炎表现组为0%,P=0.004),更高比例出现发热(94.1%和71.4%,P=0.043)、咳嗽(61.8%和33.3%,P=0.040)症状。有肺炎表现患者入院时体内白细胞介素-6(14.61和8.06pg/m L,P=0.040)、B淋巴细胞比例(13.0%和10.0%,P=0.024)和红细胞沉降率(17.00和6.00m/60min,P=0.006)更高,而CD8+T显著降低(190/μL)(33.3%和0%,P=0.019)。自发病至随后20天内的疾病发展过程中,与有肺炎表现患者相比,无肺炎组患者体内T淋巴细胞以及CD8+T细胞含量更高(PGEE0.001)并且差距逐渐增加,表明CD8+T细胞介导的免疫功能需要更长的恢复时间。与穿山甲来源的冠状病毒序列相比,云南蝙蝠来源的Ra TG-13冠状病毒序列与新型冠状病毒(SARS-Co V-2)的相似性更高。单倍型网络分析表明,SARS-Co V-2病毒株在世界范围内可分为5组(A-E)。武汉来源的病毒株主要属于C组,而美国来源的病毒株包含全部的5种类型。V367F和N354D突变使SARS-Co V-2刺突蛋白与受体的结合能力比以往的冠状病毒更高。3.第三部分舟山市岱山岛共计收集动物样本44只,检测到长尾病毒科(Siphoviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)和逆转录病毒科(Retroviridae)等多种病毒。南海岛屿共计收集鼠类样本16只、鸟类样本31只;各调查点的平均鼠密度为3.7%,各调查点中最高鼠密度为10%;鸟类样本种类多样。结论:气候、地理环境因素与SFTS发病时空分布相关,河南与浙江地区SFTS临床特征略有区别但总体相似,都可以引起广泛的器官损伤,在疾病防治过程中应当遵循普遍规律并注重差异。进化分析结果表明韩国、日本地区SFTS病毒由浙江传入,这有助于寻找潜在的动物宿主。在舟山发现多种以往当地未报道的病原体,可为新发传染病的预防提供帮助。在南沙群岛,动物物种日渐丰富,应当积极预防自然疫源性疾病的威胁。武汉地区以外的COVID-19患者多有武汉暴露史。对于有基础疾病的老年人和其他易感人群而言,接触无症状携带者和医院导致的感染是发病的危险因素。SARS-Co V-2导致的淋巴细胞减少引起肺炎的发生。研究结果可以为流行源头外地区的疾病防治提供借鉴。病毒基因进化分析结果不支持武汉是SARS-Co V-2由自然界向人类溢出的发源地。V367F和N354D突变可以提高病毒的传播、致病能力。


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