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苯甲酰甘氨酸在原发性肝细胞癌预后评估中的价值及相关机制研究

邢昊  
【摘要】:研究背景和目的原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第六大最常见的癌症,也是第三大癌症相关死亡病因。我国最新癌症数据表明,HCC的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别排名第四和第三位,严重危害了我国人民的生命健康。与其他类型癌症不同的是,HCC显示出强烈的血管侵袭倾向。肿瘤细胞侵入门静脉主干或其分支形成门静脉癌栓,是HCC进展的重要标志。肝切除术是HCC患者获得长期生存的最主要治疗手段,然而术后出现的肿瘤复发制约了手术的疗效,进一步提高肝切除手术疗效的关键有赖于HCC发生发展的机制探索。代谢物是在代谢过程中发生化学转化的小分子,能够直接反映机体细胞代谢的变化。利用代谢组学研究生物系统中所有的小分子代谢物,可以提供生命系统对内源性和外源性因素动态代谢反应的整体信息。本研究探索了基于超高效液相色谱质谱(UPLS-MS)技术的代谢组学检测平台在HCC中的应用,寻找并评估特征性代谢分子对HCC术后预后预测价值,进一步就HCC特征性代谢分子苯甲酰甘氨酸及其关键调控酶在HCC发展中的作用机制进行深入研究。研究第一部分利用代谢组学检测肝癌组织样本的代谢谱特征,对HCC合并门静脉癌栓患者的术后组织样本进行检测,分析发现苯甲酰甘氨酸这一特征性差异代谢物,并利用靶向代谢组学对苯甲酰甘氨酸在不同组织中的含量进行定量验证;研究第二部分评估苯甲酰甘氨酸在HCC术后预后判别上的价值,定量检测术后肝癌组织的苯甲酰甘氨酸含量,分析其含量水平与肿瘤病理特征的相关性。筛选预后相关危险因素,并分别构建总生存期和无复发生存期的列线图预测模型,以实现对HCC术后长期预后的个体化预测;研究第三部分进一步对苯甲酰甘氨酸在HCC发展中的作用机制进行研究,探索苯甲酰甘氨酸在肝癌细胞系中的表达及生物学功能影响,并利用公共数据库数据结合分子生物学研究方法,对苯甲酰甘氨酸及其关键调控酶甘氨酸N乙酰转移酶在HCC发展中的作用机制进行深入探索,以期进一步揭示HCC发生发展的潜在机制,为寻找预后个体化评估标志物和治疗靶点提供理论依据。研究方法研究的第一部分利用UPLS-MS技术平台建立组织样本的代谢谱分析方法,收集50名HCC合并门静脉癌栓患者的手术切除组织样本,利用非靶向代谢组学分析方法对患者的肝癌组织、近端癌旁(距切缘2cm)、远端癌旁(距切缘≥2cm)及门静脉癌栓组织进行测定。首先,建立正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)模型,计算模型的解释率和预测率,并通过内部验证的方法检验模型的可靠性和稳定性。其次,根据代谢物筛选条件筛选出在四种组织之间表达差异显著的代谢物,将筛选所得差异代谢物的一级和二级质谱与公共代谢数据库中的谱图进行比对,从而鉴定出差异代谢物的种类。最后,运用靶向代谢组学技术平台在四种组织中定量检测目标代谢物的含量,进一步确认筛选到的差异代谢物在HCC中的变化情况。研究的第二部分,首先结合前述苯甲酰甘氨酸靶向代谢组学检测方法,对426名接受了肝切除治疗的HCC患者术后样本进行检测,定量测定肝癌组织中的苯甲酰甘氨酸含量。利用X-tile软件探索苯甲酰甘氨酸用于预后判断的最佳界值,并分析苯甲酰甘氨酸含量的高低表达与患者病理特征之间的相关关系。按照完全随机原则将全部患者划分为训练集和验证集,训练集数据用于模型变量筛选和模型构建,在验证集中验证模型的预测能力。采用Cox回归分析探索影响HCC患者术后总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)的危险因素,将患者组织样本中的苯甲酰甘氨酸含量作为变量纳入至筛选过程中,分别构建预测OS和RFS的列线图预测模型。在训练集和验证集中利用一致性指数及校准曲线评价预测模型的区分度和校准度,采用决策曲线分析评估模型的临床获益。最后根据列线图预测值对患者进行危险分层,并比较分组后患者的预后差异。研究的第三部分,首先利用靶向代谢组学检测苯甲酰甘氨酸在肝癌细胞系和正常肝细胞系中的表达量,并探索苯甲酰甘氨酸对肝癌细胞生物学表型的影响。在公共数据库以及代谢通路数据库进行检索分析,寻找调控苯甲酰甘氨酸的关键酶。通过TCGA公共数据库探索调控苯甲酰甘氨酸关键酶甘氨酸N乙酰转移酶(Glycine Nacyltransferase,GLYAT)在肝细胞癌中的表达情况,并分析其与肿瘤特征、患者预后的关系。进一步探索GLYAT在肝癌细胞系中的功能,利用慢病毒载体构建并筛选GLYAT过表达和敲减细胞系,采用分子功能学实验方法探索GLYAT对肝癌细胞生物学表型的影响以及下游信号通路的调控。在明确作用机制的基础上,进一步利用在体动物模型验证GLYAT对肝癌发生发展的作用。研究结果研究第一部分对50例HCC合并门静脉癌栓患者的四种术后组织样本进行非靶向代谢谱测定。建立OPLS-DA模型后,模型解释率R2Y和预测率Q2分别达到0.726和0.708,内部验证显示模型拟合程度好,表明该模型稳定、有效。通过与公共数据库的代谢谱数据相比对,最终共鉴定出17种在肝癌组织、近端癌旁组织、远端癌旁组织及癌栓组织中表达差异显著的代谢物,分属于氨基酸类、嘌呤类、有机酸类、胆汁酸类、弱酸类、酮类、饱和与不饱和脂肪酸类。代谢通路分析显示差异代谢物主要富集于以下通路:初级胆汁酸生物合成,牛磺酸及亚牛磺酸代谢,嘌呤代谢和苯丙氨酸代谢。本研究进一步将每种差异代谢物在不同组别中的相对含量进行对比后发现,苯甲酰甘氨酸在远端癌旁、近端癌旁、肝癌组织及癌栓组织中的含量逐渐降低。运用靶向代谢组学技术平台定量检测苯甲酰甘氨酸的在远端癌旁组织、近端癌旁组织、肝癌组织及癌栓组织中的含量差异,结果显示苯甲酰甘氨酸含量趋势与前述一致。因此,利用非靶向和靶向代谢组学筛选得到苯甲酰甘氨酸,其是HCC合并门静脉癌栓术后组织中的特征性差异代谢物。第二部分研究共纳入了426名接受肝切除术治疗的HCC患者,采用靶向代谢组学定量检测切除术后肝癌组织中的苯甲酰甘氨酸含量,利用X-tile软件确定了区分苯甲酰甘氨酸高、低表达的最佳界值为0.215 ng/m L。按照完全随机分组原则将所有患者分为训练集(N=286)和验证集(N=140),在训练集中采用Cox多因素回归分析方法研究训练集中影响HCC患者手术后OS的因素,结果显示苯甲酰甘氨酸低表达是影响HCC患者术后OS的独立危险因素,其他因素还包括术前高AFP水平、最大肿瘤直径、多发肿瘤、大血管侵犯、术中输血;多因素Cox回归分析发现苯甲酰甘氨酸低表达是影响HCC术后RFS的独立危险因素,其他因素还包括Child-Pugh评分、最大肿瘤直径、肿瘤数目、大血管侵犯、切缘≤1公分。将以上Cox多因素回归分析筛选得到的OS和RFS相关危险因素作为预测变量纳入列线图预测模型,从而实现对1、3、5年OS和RFS生存概率的预测。OS列线图预测模型的C-index在训练集和验证集中分别是0.763和0.795,RFS列线图预测模型的C-index在训练集和验证集中分别是0.750和0.765。利用校准曲线在训练集和验证集中分别评价OS和RFS列线图预测模型一致性,结果显示预测结果和实际结果贴合良好,表明预测模型的一致性理想。决策曲线分析结果显示OS和RFS列线图预测模型具有优于BCLC分期和TNM分期的临床获益。第三部分研究首先利用靶向代谢组学检测肝癌细胞系中的苯甲酰甘氨酸含量,结果显示其在肝癌细胞系的表达量低于正常肝细胞系,苯甲酰甘氨酸直接处理肝癌细胞可以抑制其增殖和侵袭迁移能力。通过检索代谢网络数据库和KEGG数据库,显示苯甲酰甘氨酸属于苯丙氨酸代谢通路中的终末产物,其代谢途径单一,由关键酶GLYAT直接调控,苯甲酰甘氨酸水平与GLYAT密切相关。干扰GLYAT后苯甲酰甘氨酸的含量亦降低。基于以上结果,我们推测GLYAT在HCC中可能发挥重要的作用。通过TCGA公共数据库探索GLYAT在肝癌中的表达情况,结果显示肝癌组织中的GLYAT表达量显著低于正常肝组织(P0.05)。收集67例HCC患者的肝癌组织和癌旁组织,同时收集其中11例HCC合并门静脉侵犯患者的门静脉癌栓组织,进一步在肝细胞癌临床样本中验证GLYAT表达情况。结果表明GLYAT在癌旁组织、肝癌组织和门静脉癌栓组织中表达量逐渐降低,相关性分析显示GLYAT表达与微卫星灶和微血管侵犯的发生相关,表达量越低提示肿瘤的恶性程度越高。多因素Cox回归分析显示GLYAT低表达是总体生存率和无复发生存率的独立危险因素。进一步在肝癌细胞系中进行GLYAT表达量的检测,与正常肝细胞相比,肝癌细胞系中的GLYAT表达量降低。过表达GLYAT能够抑制肝癌细胞的增殖和转移侵袭能力,而敲减GLYAT则增加肝癌细胞的增殖和转移侵袭能力。体内研究亦证实GLYAT表达水平降低可以促进Huh7细胞的皮下成瘤能力,过表达GLYAT后则抑制皮下成瘤能力。进一步检测EMT相关蛋白,结果显示过表达GLYAT使N-cadherin和Vimentin蛋白表达降低,而E-cadherin的表达上升。在GLYAT敲减组中N-cadherin和Vimentin蛋白表达较对照组升高,而E-cadherin的表达则降低。机制研究部分检测了过表达和敲减GLYAT后多种经典信号通路相关蛋白的表达变化情况。结果显示,过表达GLYAT下调了PI3K、Akt和m TOR的磷酸化水平,进而抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路的活化,而GLYAT的表达下调则激活PI3K/Akt/m TOR通路。加入m TOR激酶抑制剂PP242处理之后则可以逆转GLYAT敲减后肝细胞癌的恶性表型,抑制GLYAT表达下调引起的细胞侵袭和迁移。以上结果提示GLYAT的表达下调通过激活PI3K/Akt/m TOR信号通路,从而促进肝癌细胞中的EMT过程,进而促进肝癌细胞的侵袭和迁移。本部分研究证实GLYAT可能是一种有效的HCC预后生物标志物和调控HCC进展的关键靶点。研究结论综上所述,本研究基于UPLS-MS技术检测平台,建立了稳定的HCC患者术后组织非靶向代谢组学检测分析方法,鉴定出HCC组织样本中特征性差异代谢分子。运用靶向代谢组学定量检测分析苯甲酰甘氨酸在远端癌旁、近端癌旁、肝癌组织及癌栓组织中的表达水平,结果显示苯甲酰甘氨酸含量在上述组织中逐渐降低。第二部分研究基于第一部分所建立的靶向代谢组学分析方法,对426名接受肝切除术患者的组织样本进行苯甲酰甘氨酸定量检测,并确定了苯甲酰甘氨酸用于预后判断的最佳分界值。利用多因素Cox回归分析确定了苯甲酰甘氨酸含量是总生存期和无复发生存期的独立危险因素,且通过构建整合代谢物苯甲酰甘氨酸含量的列线图预测模型,对HCC术后预后实现精准地个体化预测。本研究第三部分对苯甲酰甘氨酸及其关键调控酶GLYAT在HCC发展中的作用机制进行研究。应用分子生物学研究策略探索了GLYAT在HCC中的生物学功能及其在HCC发展中的分子机制,并进一步分析相关信号通路分子变化情况。临床组织样本分析证实GLYAT是一个潜在的HCC预后标志物,GLYAT能够显著抑制HCC肝癌细胞的增殖和迁移,GLYAT的表达下调通过激活PI3K/Akt/m TOR信号通路,促进HCC中的EMT过程,提高了肝癌细胞侵袭和迁移能力。因此,HCC特征性代谢分子苯甲酰甘氨酸及其关键调控酶可能具有作为HCC进展生物标志物的潜力,并且可能是未来治疗干预的新途径。


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