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慢性应激致情绪认知损伤的生物学标记物及其机制研究

张海玲  
【摘要】:背景与目的应激是一种常见的生活经历,是机体对外部及内部环境的一种适应性反应。但是长期持续性的应激,或短暂而强烈的应激会对个体的情绪和认知功能产生不良影响,如焦虑、抑郁等情绪反应,并在一定程度上影响认知功能。应激引起情绪及认知障碍的病理机制十分复杂,可能的机制包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度激活导致的皮质类固醇释放增多、神经发生及神经可塑性改变、小胶质细胞过度激活引起炎症反应等。近年来,炎症因子作为应激导致情绪及认知损伤的生物学标记物受到广泛关注。研究表明,应激可引起中枢及外周炎症因子表达异常。但文献报道及本课题组前期工作显示,白介素IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子TNF-α等细胞因子的变化缺乏稳定性和一致性。因此,需要对应激致情绪及认知障碍的炎症通路进行进一步的研究,并寻找更为稳定的炎症标记物,以及相关的脑损伤机制。前期我们在抑郁症人群中发现晚期炎症因子高迁移率族蛋白-1(HMGB1)升高,且不受病程影响;哮喘合并抑郁患者中IL-8升高明显,且髓鞘损伤相关指标改变。因此,本研究拟从临床研究和动物实验两方面,寻找慢性应激致情绪及认知障碍的潜在炎症标记物,并初步探讨其作用机制。研究方法临床研究本研究的研究对象来源于本校心理系前期招募的应激与情绪障碍研究数据库,随机选取焦虑个体及非焦虑对照各34名,收集一般资料,通过应激、焦虑、抑郁等量表评估,并采集外周血清检测,研究应激程度与焦虑及焦虑社会关注、认知关注等方面的相关性;对比两组人群的血清白介素、HMGB1等炎症因子、神经营养因子、髓鞘损伤标记物、以及激素改变的情况,初步探索慢性应激的神经心理特征及潜在的血清生物学标记物。动物实验将雄性ICR小鼠通过慢性束缚建立慢性应激模型。通过悬尾实验(TST)、强迫游泳实验(FST)来评估模型组与对照组小鼠的情绪变化,使用Y迷宫实验评估学习记忆等认知功能。通过蛋白免疫印迹法、免疫组织化学染色等方法研究小鼠脑损伤的病理改变及HMGB1在炎症激活及相关通路蛋白的变化。结果临床研究研究对象应激程度与焦虑程度呈正相关(r=0.681,p0.001),且应激程度与焦虑的躯体关注(r=0.417,p0.001)、社会关注(r=0.504,p0.001)及认知关注(r=0.427,p0.001)三个维度得分均存在相关性。将焦虑组与非焦虑组血清学检测结果进行比较发现,焦虑组血清 HMGB1(3.53±1.02 vs 3.01±0.48,p=0.010)及 IL8(116.60±25.86 vs 105.04±21.27,p=0.048)水平显著升高,且脑源性神经营养因子BDNF水平显著下降(22.63±5.60 vs 25.26±4.44,p=0.036)。动物实验(1)慢性应激模型中观察到模型动物出现明显的情绪及认知改变,表现为抑郁行为(TST 静止时间 110.88±7.45s vs 74.46±11.93s,P=0.012;FST 静止时间 85.93±12.54s vs45.21±10.64s,P=0.02)及学习记忆行为(自主交替次数 42.14%±9.925%vs 54.55%±4.20%,P=0.036)的异常,较对照组有显著性差异;(2)与对照组相比,慢性应激小鼠脑内海马区小胶质细胞的活化增多,Iba-1阳性细胞显著增加;(3)慢性应激模型小鼠海马中HMGB1显著升高,HMGB1相关的炎症通路蛋白p-Src、NF-κB的表达水平显著升高;(4)慢性应激模型小鼠脑内海马区出现明显少突胶质细胞损伤与髓鞘脱失;(5)慢性应激模型小鼠出现海马区神经元损伤,且BDNF表达显著下降。结论本研究结果表明,炎症在应激致情绪及认知障碍的病理过程中发挥着重要作用。慢性应激可能通过HMGB1、Src、NF-κB相关信号通路来激活小胶质细胞发生炎症反应,从而造成少突胶质细胞的损伤及髓鞘的脱失,最终导致了情绪及认知障碍。同时,神经营养受损同样参与了上述病理过程,但是炎症与神经营养受损的关系目前仍不明确。应激程度与焦虑及潜在的认知损伤相关,HMGB1具有炎性标记物的潜力。


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