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卡铂腹腔灌注化疗治疗晚期卵巢癌给药剂量探索及疗效分析

穆薇  
【摘要】:卵巢癌是导致妇女癌症死亡的第五大原因,晚期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是最致命的妇科恶性肿瘤,由于症状隐匿,发现时已属晚期。在中国,卵巢癌的发病率为十万分之5.4,卵巢癌国际妇产科联合会(international federation of gynecology and obstertrics,FIGO)的数据显示I-IV期五年生存率分别为90.2%、68.3%、32.9%、和16.1%,而其发病机制尚未清楚阐明。卡铂与紫杉醇联用是晚期卵巢癌的一线化疗方案,且临床常使用腹腔热灌注治疗晚期卵巢癌腹水患者,但目前尚无卡铂经腹腔注射化疗的给药剂量推荐。目的:采用高效液相色谱方法(high performance liquid chromatography,HPLC)研究卡铂经腹腔注射及静脉注射的腹水及血浆中的浓度差异及药代动力学特征,探索卡铂经腹腔注射的给药剂量,为临床腹腔热灌注化疗提供实验依据。方法:1.建立高效液相测定卡铂在血浆及人工腹水中浓度的方法,并考察卡铂在腹腔灌注液(生理盐水)中的稳定性;2.建立卵巢癌腹水瘤动物模型,比较卡铂经两种给药方式药代动力学差异,探索卡铂经腹腔注射的给药剂量;3.测定卡铂在晚期卵巢癌患者腹水中的浓度及血药浓度,并比较两组患者化疗前后血液学指标。结果:1.建立了HPLC法测定卡铂在血浆及腹水中浓度的方法,结果表明以5-溴尿嘧啶为内标,甲醇为沉淀剂处理血样,流动相设置为97%水-3%甲醇,适用于测定卡铂在血浆中的浓度。采用DAS2.0软件处理雌性大鼠分别经静脉与腹腔注射20mg/kg、40mg/kg卡铂后的血药浓度数据,两种给药方式下卡铂的药-时曲线下面积有较大差异(静脉约为腹腔的2~3倍)。卡铂以0.9%生理盐水为溶媒,24h内可保持稳定。2.正常SD雌性大鼠腹腔注射Walker 256细胞,14天可成功复制出卵巢癌腹水瘤模型。卡铂经腹腔注射治疗卵巢癌腹水大鼠:卡铂经腹腔注射的腹水浓度远高于血药浓度,对腹水型卵巢癌大鼠的疗效可能高于静脉注射;卡铂经腹腔注射血药浓度低于静脉注射下血药浓度,可降低卡铂的血液毒性;腹腔注射剂量在40mg/kg~80mg/kg时,7天后腹围增加量最小。3.卡铂经腹腔注射治疗卵巢癌患者时,其腹水浓度为血浆浓度的2~4倍,卡铂在腹水中AUC为血浆中AUC的2~3倍。两种给药方式对血液学指标(白细胞计数与血小板计数)的影响,并无显著性差异。由于患者例数少,两种给药方式所造成的血液毒性及其它不良反应是否有显著性差异需要进一步研究。结论基于上述实验结果,本实验得到以下结论:(1)卡铂在人工腹水(0.9%生理盐水)中42℃下可稳定24h,可用于腹腔热灌注化疗。(2)根据动物实验结果,初步确定卡铂经腹腔注射成人给药剂量为245~491mg/m~2。


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