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Notch信号调控组织定居巨噬细胞参与肝癌的作用及机制研究

叶雨辰  
【摘要】:在全世界范围内,原发性肝癌属于第五大最常见癌症而且是癌症致死的第二大主导原因。其中,肝细胞癌约占原发性肝癌的90%,对化疗不敏感,且通常在患者确诊时已属于晚期,而治疗手段十分有限,预后极差。因此对于肝细胞癌发生发展机制的深入研究以找到新的治疗靶点或者治疗策略迫在眉睫。肿瘤中浸润的巨噬细胞,又称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),参与肝细胞癌发生发展的全过程并且与肝癌患者的较差预后密切相关,被作为富有前景的肝癌治疗靶标。TAMs通常被归入M2型巨噬细胞,发挥促进肿瘤生长、侵袭、转移的作用。而肝癌中TAMs可以依照起源的不同分为单核细胞来源TAMs(monocytes-derived TAMs,mo TAMs)和组织定居巨噬细胞Kupffer Cells(KCs)样TAMs(KC-like TAMs,kcl TAMs)。阐明不同来源巨噬细胞对于肝癌的贡献对于指导TAMs靶向治疗具有重要意义。由RBPj介导的Notch通路在mo TAMs的分化发育和功能可塑性调控中发挥重要作用,但是对于kcl TAMs的作用尚不清楚。本人在硕士学位论文的研究工作中利用髓系细胞特异性Notch信号阻断的Lyz2creRBPJ-/-小鼠(RBPJ c KO小鼠)及对照小鼠(Ctrl小鼠)构建原位肝癌模型,发现髓系细胞特异性Notch信号阻断导致肝癌体积增大、重量增加、血管密度增加以及TAMs增多,但只对TAMs增多的现象进行了各种可能机制的初步探讨。而本研究针对髓系细胞特异性Notch信号阻断导致原位肝癌TAMs增多的机制进行深入探讨并着重进行其对kcl TAMs的调控作用与分子机制研究,具体分为以下几项内容:1.增加样本量进一步确定RBPJ c KO组相比于Ctrl组小鼠原位肝癌模型的上述表型变化,利用流式细胞术分析两组肝癌模型中髓系细胞及其各亚群的数量变化,着重关注TAMs的数量与功能状态变化,并以免疫荧光染色、q RT-PCR进行验证。2.为探究RBPJ c KO小鼠肝癌TAMs增多的细胞机制,以流式细胞术、Ed U染色和细胞周期分析检测TAMs的亚群变化、kcl TAMs的凋亡与增殖能力变化。为进一步排除mo TAMs的影响而单独观察Notch信号对kcl TAMs增殖的调控作用,使用CCR2-/-Ctrl与CCR2-/-RBPJ c KO小鼠原位肝癌模型进行相应分析与验证。3.利用免疫荧光染色、q RT-PCR、Western Blotting技术检测Notch下游可能调控kcl TAMs增殖能力的信号分子变化,以探究Notch下游分子机制,并进行体内、体外挽救实验做进一步验证。4.为验证本研究的实验结论是否适用于其他肝癌模型,我们进一步利用Ctrl和RBPJ c KO小鼠构建了结直肠癌CMT93细胞的转移性肝癌模型,并进行了与原位肝癌模型类似的检测。5.为进一步探究本研究结论对于临床工作是否具有指导意义,我们收集了临床患者肝癌标本进行免疫荧光染色,分析TAMs的Wnt激活水平与Notch激活水平及患者临床分期的相关性。研究结果:1.原位肝癌模型中,髓系细胞特异性Notch信号阻断对于髓系细胞的主要影响为TAMs数量增加且更倾向于M2样表型。2.原位肝癌模型中,髓系细胞特异性Notch信号阻断虽然导致mo TAMs分化受阻,但却促进kcl TAMs增殖以代偿之,从而使TAMs总量增加并促进肝癌生长。3.Notch信号阻断促进原位肝癌kcl TAMs的增殖,并且是通过激活β-catenin依赖的Wnt信号通路实现。4.阻断Notch信号后的Wnt通路激活依赖于c-Myc促进原位肝癌kcl TAMs的免疫抑制活性。5.髓系细胞特异性Notch信号阻断促进kcl TAMs扩增、CMT93肝转移癌的生长。6.肝细胞癌患者TAMs的Wnt激活水平与Notch激活水平呈现负相关关系,而与疾病分期呈现正相关关系。综上所述,我们可以得出以下结论:(1)KCs可以作为肝癌TAMs的替代来源。(2)Notch信号对于不同亚群TAMs的调控作用不同。(3)Notch通路阻断可以通过激活Wnt通路促进kcl TAMs增殖与M2样表型以促进肝癌进展。


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